Τι γνωρίζουμε για το πρώτο ρωσικό φάρμακο για τον κορονοϊό

2024 Συγγραφέας: Malcolm Clapton | [email protected]. Τελευταία τροποποίηση: 2023-12-17 03:52

Τα δισκία Avivavir προγραμματίζεται να παραδοθούν στα νοσοκομεία τον Ιούνιο.

Το πρώτο ρωσικό φάρμακο για τη νόσο του κορωνοϊού, το Avifavir, έλαβε έγκριση από το Υπουργείο Υγείας. Ο κατασκευαστής του φαρμάκου υπόσχεται ότι θα στείλει τις πρώτες παρτίδες του φαρμάκου του στα νοσοκομεία στις 11 Ιουνίου. Καταλαβαίνουμε από πού προήλθαν αυτά τα κίτρινα χάπια, με ποια αρχή λειτουργεί το φάρμακο, ποιες κλινικές δοκιμές έχει ήδη περάσει και αν μπορούμε να πούμε με βεβαιότητα ότι έχουμε θεραπεία για τον COVID-19.

Από πού προέρχεται

Το Avifavir είναι εμπορική ονομασία για ένα ρωσικό φάρμακο που αναπτύχθηκε από το Russian Direct Investment Fund (RDIF) και τον όμιλο εταιρειών ChemRar. Ωστόσο, το δραστικό συστατικό του φαρμάκου δεν εφευρέθηκε στη Ρωσία.

Η διεθνής μη αποκλειστική ονομασία του είναι favipiravir. Αναπτύχθηκε από υπαλλήλους της ιαπωνικής εταιρείας Toyama Chemical, θυγατρικής της εταιρείας FUJIFILM Pharmaceuticals.

Σύμφωνα με τη χημική του δομή, το favipiravir είναι ένα παράγωγο του 6-φθορο-3-οξο-3, 4-διυδροπυραζίνης-2-καρβοξυλικού οξέος ή πυραζινοκαρβοξαμίδης. Κατά τη διάρκεια μιας εξέτασης μιας χημικής βιβλιοθήκης, οι υπάλληλοι της Toyama ανακάλυψαν ότι αυτή η ουσία μπορεί να έχει δράση κατά του ιού της γρίπης: μόλις εισέλθει σε κύτταρα μολυσμένα με τον ιό, η φαβιπιραβίρη μετατρέπεται σε ενεργοποιημένη μορφή που αναστέλλει τη δραστηριότητα ενός σημαντικού ιικού ενζύμου, του RNA- εξαρτώμενη RNA πολυμεράση.

Εάν η RNA πολυμεράση απενεργοποιηθεί, οι ιοί της γρίπης χάνουν την ικανότητά τους να εκτυπώνουν το γενετικό τους υλικό, το RNA, σε μολυσμένα κύτταρα. Ως αποτέλεσμα, η παραγωγή του ιού που έχει ήδη εισέλθει στα κύτταρα σταματά. Αυτή είναι η μοναδικότητα του φαρμάκου - συνήθως τα αντιιικά φάρμακα μπορούν μόνο να εμποδίσουν τους ιούς να εισέλθουν στα κύτταρα.

Η RNA-εξαρτώμενη RNA-πολυμεράση υπάρχει όχι μόνο στους ιούς της γρίπης, αλλά και σε όλους τους ιούς RNA. Επιπλέον, η καταλυτική περιοχή της RNA πολυμεράσης - αυτό είναι το όνομα του τμήματος του μορίου, χάρη στο οποίο το ένζυμο μπορεί κατ 'αρχήν να λειτουργήσει - είναι δομημένο με τον ίδιο τρόπο σε όλους τους ιούς RNA. Και δεδομένου ότι η φαβιπιραβίρη συνδέεται ακριβώς με την καταλυτική περιοχή της RNA πολυμεράσης, οι Ιάπωνες είχαν λόγους να θεωρούν αυτή την ουσία ως αντιιικό παράγοντα ευρέος φάσματος.

Οι υπάλληλοι της Toyama κατέγραψαν το favipiravir με την εμπορική ονομασία Avigan και άρχισαν να ερευνούν τη δραστηριότητα του πολλά υποσχόμενου φαρμάκου σε ιούς RNA, από τους ιούς της γρίπης Α και Β έως τον Έμπολα. Τα αποτελέσματα ήταν μικτά. Για παράδειγμα, στην περίπτωση του ιού Έμπολα, αποδείχθηκε ότι το φάρμακο λειτούργησε σε πιθήκους, αλλά όταν εφαρμόστηκε σε ανθρώπους, το αποτέλεσμα δεν ήταν πολύ εντυπωσιακό. Αφενός, το ποσοστό θνησιμότητας σε 73 ασθενείς από τη Γουινέα που έλαβαν favipiravir ήταν χαμηλότερο από ό,τι σε ασθενείς που δοκιμάστηκαν με άλλα μέσα. Από την άλλη πλευρά, η διαφορά δεν ήταν τόσο μεγάλη - 42,5 τοις εκατό έναντι 57,8 τοις εκατό - επομένως δεν μπορούμε να εγγυηθούμε ότι αυτό δεν είναι απλώς ένα τυχαίο τεχνούργημα μέτρησης λόγω του γεγονότος ότι το δείγμα των ασθενών ήταν πολύ μικρό. Ωστόσο, η κυβέρνηση της Γουινέας έχει εγκρίνει αυτό το φάρμακο ως την τυπική θεραπεία για τον ιό Έμπολα.

Στην πατρίδα του φαρμάκου, στην Ιαπωνία, η Avigan πέτυχε μόνο το 2014 - και μόνο κατά των νέων στελεχών του ιού της γρίπης. Το Avigan δεν έχει χρησιμοποιηθεί κατά της εποχικής γρίπης.

Επιπλέον, το φάρμακο εγκρίθηκε όχι μόνο κατά της «νέας» γρίπης, αλλά αποκλειστικά για καταστάσεις όπου τα υπάρχοντα αντιιικά φάρμακα ήταν αναποτελεσματικά - δηλαδή ως έσχατη λύση. Επί έξι χρόνια από τη στιγμή της έγκρισης, τέτοια κατάσταση δεν έχει προκύψει ούτε μία φορά, έτσι ώστε στο πλαίσιο μιας πραγματικής επιδημίας γρίπης, το φάρμακο δεν χρησιμοποιήθηκε ποτέ.

Μια ανασκόπηση 29 κλινικών δοκιμών (4.299 συμμετέχοντες), έξι από τις οποίες ήταν δοκιμές φάσης 2 και 3 (που ήδη αξιολογούσαν την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου), βρήκε ότι η φαβιπιραβίρη «επιδεικνύει ένα ευνοϊκό προφίλ ασφάλειας», με 0,4 τοις εκατό των σοβαρών παρενεργειών. Ωστόσο, εξακολουθούν να υπάρχουν προβλήματα με την ασφάλεια του φαρμάκου.

Ιάπωνες ερευνητές που μελέτησαν τις προοπτικές χρήσης του φαρμάκου για σοβαρή γρίπη τόνισαν ότι το Avigan αντενδείκνυται σε έγκυες γυναίκες: το φάρμακο είχε τερατογόνες και εμβρυοτοξικές επιδράσεις στα ζώα. Άλλα πιθανά προβλήματα περιλαμβάνουν μειωμένη όρεξη, ναυτία, έμετο, αύξηση της συγκέντρωσης ουρικού οξέος στο αίμα (υπερουριχαιμία) και ηπατική βλάβη.

Favipiravir και COVID-19

Τον Μάρτιο του 2020, ο Zhang Xinmin, διευθυντής του Εθνικού Κέντρου για την Ανάπτυξη Βιοτεχνολογίας, το οποίο ανήκει στο Κινεζικό Υπουργείο Υγείας, δήλωσε ότι η φαβιπιραβίρη «έχει δείξει καλή κλινική αποτελεσματικότητα κατά της νέας νόσου του κοροναϊού (COVID-19). Σύμφωνα με τουλάχιστον μία ανοιχτή, μη τυχαιοποιημένη μελέτη, 35 Κινέζοι ασθενείς με νόσο του κορωνοϊού που έλαβαν favipiravir (η μελέτη δεν ανέφερε ποιο φάρμακο ήταν εν λόγω - το αρχικό Avigan ή ένα κινέζικο φάρμακο με το ίδιο δραστικό συστατικό) ανάρρωσαν γρηγορότερα και υπέφεραν λιγότερο από επιπλοκές από 45 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με άλλα φάρμακα (λοπιναβίρη και ριτοναβίρη).

Η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου κατά του COVID-19 αξιολογείται επί του παρόντος σε κλινικές δοκιμές στην Ιαπωνία. Στις 9 Απριλίου, η FUJIFILM ανακοίνωσε την έναρξη της δεύτερης φάσης των κλινικών δοκιμών Avigan, που θα πραγματοποιηθούν στις Ηνωμένες Πολιτείες, στις οποίες θα συμμετέχουν 50 ασθενείς με νόσο του κορωνοϊού. Σύμφωνα με ορισμένα ξένα δεδομένα, τον Απρίλιο-Μάιο, το favipiravir δοκιμάστηκε σε 16 ακόμη κλινικές δοκιμές, αλλά δεν υπάρχει ούτε μία ολοκληρωμένη κλινική δοκιμή που να δείχνει ότι το favipiravir ή το Avigan είναι αποτελεσματικά κατά της νόσου του κοροναϊού.

Ρωσικό φάρμακο

Οποιοδήποτε φάρμακο αποτελείται από μια δραστική ουσία και ένα πληρωτικό (τελική μορφή δοσολογίας). Το ρωσικό αντιικό φάρμακο περιέχει το ίδιο δραστικό συστατικό με το ιαπωνικό φάρμακο - δηλαδή 200 χιλιοστόγραμμα φαβιπιραβίρης ανά δισκίο. Όπως τόνισε σε συνομιλία με τον «Ν+1» ο εκπρόσωπος του Ρωσικού Ταμείου Άμεσων Επενδύσεων Αρσένι Παλαγκίν, το πληρωτικό του ρωσικού φαρμάκου είναι δικό του. Οι οδηγίες λένε ότι τα έκδοχα περιλαμβάνουν μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, νατριούχο κροσκαρμελλόζη, κολλοειδές διοξείδιο του πυριτίου, στεατικό μαγνήσιο και ποβιδόνη K-30. Η περίοδος προστασίας διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας για το αρχικό ιαπωνικό Avigan έληξε το 2019, επομένως το φάρμακο μπορεί να θεωρηθεί νόμιμα παραγόμενο γενόσημο.

Οι ρωσικές κλινικές δοκιμές του Avifavir επίσης δεν έχουν ολοκληρωθεί ακόμη. Ολοκληρώθηκε μόνο το πρώτο και το δεύτερο στάδιο μιας πολυκεντρικής τυχαιοποιημένης μελέτης, επιβεβαιώνει ο συνομιλητής «Ν + 1» από το RDIF. Στο πρώτο στάδιο συμμετείχαν 60 άτομα - 20 από αυτά συμπεριλήφθηκαν στην ομάδα ελέγχου, η οποία αντιμετωπίστηκε με τυπικές μεθόδους. Δεδομένα σχετικά με την ηλικιακή σύνθεση και τη σοβαρότητα της κατάστασης των υποκειμένων δεν αποκαλύφθηκαν.

Δείτε τι αναφέρουν οι ίδιοι οι προγραμματιστές για τα αποτελέσματα αυτών των δοκιμών:

• νέες παρενέργειες εκτός από αυτές που κατέγραψαν οι Ιάπωνες πριν από πολλά χρόνια, δεν αποκάλυψαν?
• Μετά από τέσσερις ημέρες θεραπείας, το 65 τοις εκατό των ατόμων στην πειραματική ομάδα βρέθηκαν αρνητικά για κοροναϊό (στην ομάδα ελέγχου, τέτοιες περιπτώσεις ήταν περίπου 30 τοις εκατό).
• Μετά από τρεις ημέρες, το 68 τοις εκατό των ατόμων από την πειραματική ομάδα επέστρεψε στην κανονική θερμοκρασία (στον έλεγχο συνέβη την έκτη ημέρα).

Το Υπουργείο Υγείας ενέκρινε την έναρξη της τρίτης φάσης των δοκιμών Avifavir την 1η Μαΐου 2020. Σε αυτό το στάδιο, σύμφωνα με τα στοιχεία της ιστοσελίδας του Κρατικού Μητρώου Φαρμάκων, θα πρέπει να λάβουν μέρος συνολικά 390 άτομα. Τα ίδια στοιχεία δείχνουν ότι το favipiravir δοκιμάζεται από δύο ακόμη ρωσικές εταιρείες: την Drugs Technology (μέρος του ομίλου R-Pharm) και την Promomed. Και οι δύο εταιρείες ξεκίνησαν τις δοκιμές στα τέλη Μαΐου.

Αν και οι δοκιμές δεν έχουν ολοκληρωθεί και είναι γνωστά μόνο μερικά δεδομένα για την αποτελεσματικότητα, το Υπουργείο Υγείας επέτρεψε την καταχώριση του φαρμάκου νωρίτερα - σύμφωνα με την ταχεία διαδικασία που εγκρίθηκε βάσει του κυβερνητικού διατάγματος της RF της 3ης Απριλίου 2020 Αρ. 441 Το διάταγμα αυτό αναφέρει ότι «η μείωση του όγκου των εξετάσεων» επιτρέπεται «σε συνθήκες κινδύνου εμφάνισης και εξάλειψης έκτακτης ανάγκης».

Έτσι, ο κατασκευαστής υπόσχεται ήδη να φέρει τις πρώτες παρτίδες δισκίων στα νοσοκομεία μέχρι το τέλος της επόμενης εβδομάδας.

Οι οδηγίες για το φάρμακο λένε ότι «παρασκευάστηκε με βάση περιορισμένο αριθμό κλινικών δεδομένων σχετικά με τη χρήση του φαρμάκου και θα συμπληρωθεί καθώς θα γίνουν διαθέσιμα νέα δεδομένα». Ωστόσο, έχουν ήδη εντοπιστεί αντενδείξεις. Όπως και στην περίπτωση του ιαπωνικού Avigan, αυτό είναι ο προγραμματισμός εγκυμοσύνης, εγκυμοσύνης και η περίοδος θηλασμού - το γενόσημο είναι επίσης δυνητικά τερατογόνο. Οι ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα και υπερουριχαιμία θα πρέπει να χρησιμοποιούν το φάρμακο με προσοχή. Επιπλέον, ο κατάλογος των αντενδείξεων για το ρωσικό γενόσημο φάρμακο συμπληρώθηκε από υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, ηλικία έως 18 ετών, σοβαρή ηπατική και νεφρική ανεπάρκεια.

Το φάρμακο δεν θα παραδοθεί στα φαρμακεία: σύμφωνα με τις οδηγίες, το φάρμακο μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνο σε νοσοκομεία.

Ποια είναι η ουσία

Το Avifavir είναι ένα γενόσημο φάρμακο του Favipiravir, το οποίο έχει ξεχωριστό μηχανισμό δράσης και βρίσκεται υπό κλινικές δοκιμές στη Ρωσία και στο εξωτερικό.

Τα αποτελέσματα των ενδιάμεσων κλινικών δοκιμών δείχνουν ότι το φάρμακο είναι πολλά υποσχόμενο: ήταν δυνατό να προσδιοριστεί το θεραπευτικό αποτέλεσμα, κρίνοντας από τις δηλώσεις των προγραμματιστών, σε αυτά τα μικρά δείγματα που κατάφεραν να το δοκιμάσουν. Ωστόσο, μέχρι να ολοκληρωθούν οι κλινικές δοκιμές και τα αποτελέσματά τους να δημοσιευτούν σε διεθνή περιοδικά με κριτές, δεν μπορούμε να είμαστε απολύτως βέβαιοι ότι το Avifavir βοηθάει πραγματικά κατά της νόσου του κορωνοϊού. Η υπηρεσία Τύπου της ChemRar, του κατασκευαστή του φαρμάκου, δεν απάντησε στις ερωτήσεις του N + 1 τη στιγμή της δημοσίευσης αυτού του κειμένου.

Τώρα δεν έχουμε φάρμακα που θα δρούσαν σκόπιμα και αποτελεσματικά κατά του ιού SARS - CoV - 2. Όλοι οι υποψήφιοι για αυτόν τον τίτλο είναι πλέον ουσίες γνωστές πριν από την εμφάνιση του νέου κοροναϊού, οι οποίες σε κλινικές δοκιμές (που μόλις ξεκίνησαν) έχουν δείξει σταθερά κάποιου είδους θετική επίδραση με διάφορους περιορισμούς. Υπάρχουν δύο από αυτούς αυτή τη στιγμή.

Το πρώτο είναι το Remdesivir, το οποίο βγήκε στα πρωτοσέλιδα τον Μάιο, ένα φάρμακο που ακόμη και πριν από την επιδημία COVID-19 προοριζόταν να θεραπεύσει μια άλλη λοίμωξη από κορωνοϊό, το αναπνευστικό σύνδρομο της Μέσης Ανατολής (MERS). Η αμερικανική ρυθμιστική αρχή ενέκρινε την κλινική χρήση του Remdesivir χωρίς να περιμένει το επίσημο τέλος των δοκιμών φαρμάκων - η παρουσία ενός σταθερού αποτελέσματος στα προκαταρκτικά ερευνητικά δεδομένα έπεισε τους ιατρικούς αξιωματούχους. Αυτή η κατάσταση συγκρίθηκε με την πρώιμη καταχώριση του AZT, του πρώτου φαρμάκου για τον HIV.

Ταυτόχρονα, το Remdesivir δεν διεκδίκησε ποτέ την ιδιότητα της «ασημένιας σφαίρας»: οι δοκιμές δείχνουν ότι άτομα με σοβαρά συμπτώματα - που χρειάζονται τεχνητό αερισμό των πνευμόνων, δεν μπορεί να βοηθήσει και για όσους έχουν ελαφρύτερα συμπτώματα, μειώνει τον χρόνο ασθένεια κατά τέσσερις ημέρες. Πολλές άλλες επιδράσεις - για παράδειγμα, η μείωση της θνησιμότητας της νόσου σε σύγκριση με άλλα φάρμακα - δεν παρουσιάστηκαν με στατιστική σημασία σε αυτές τις δοκιμές. Το δείγμα των δοκιμών Remdesivir, που αναφέρθηκε στα τέλη Μαΐου από το New England Journal of Medicine, ήταν 1.059 άτομα.

Elena Verbitskaya Επικεφαλής του Τμήματος Βιοϊατρικής Στατιστικής του Κρατικού Ιατρικού Πανεπιστημίου της Αγίας Πετρούπολης που φέρει το όνομα του Ακαδημαϊκού I. P. Pavlov.

60 θέματα - είναι πολλά ή λίγα;

Ο αριθμός των ατόμων που απαιτούνται για τη δοκιμή της αποτελεσματικότητας του φαρμάκου υπολογίζεται χρησιμοποιώντας ειδικούς τύπους που λαμβάνουν υπόψη πολλές μεταβλητές: για παράδειγμα, τα χαρακτηριστικά των δεικτών που υποτίθεται ότι πρέπει να ληφθούν υπόψη, η εξάπλωσή τους, το επίπεδο απόκλισης από το δείκτες της ομάδας ελέγχου, οι οποίοι θα θεωρηθούν κλινικά σημαντικοί.

Εκχωρούνται δείκτες που θα ληφθούν υπόψη κατά τη διάρκεια των δοκιμών. Το κυριότερο είναι, κατά κανόνα, η θνησιμότητα. Στην περίπτωση λοιμώξεων του αναπνευστικού, χρησιμοποιούνται ολοκληρωμένοι δείκτες, οι οποίοι λαμβάνουν υπόψη, για παράδειγμα, τον αριθμό των ημερών με πυρετό, τον χρόνο στην εντατική ή τη μονάδα εντατικής θεραπείας, τον μηχανικό αερισμό και τον βήχα. Όλα μετατρέπονται σε σημεία σύμφωνα με έναν συγκεκριμένο τύπο και στη συνέχεια τα σημεία της πειραματικής ομάδας συγκρίνονται με τα σημεία της ομάδας ελέγχου.

Για κάποια έρευνα, 20 θέματα θα είναι αρκετά. Για κάποιους 2.000 δεν είναι αρκετά.

Πιλοτικές δοκιμές μικρών ομάδων μπορούν να διεξαχθούν πριν από τις κλινικές δοκιμές. Δεν είναι ασυνήθιστο για μια κατάσταση όπου μια επίδραση που βρέθηκε σε μια ομάδα πολλών δεκάδων ατόμων στη συνέχεια «διαβρώνεται» σε μεγάλες ομάδες.

Το Favipiravir, όπως και το Remdesivir, δεν αναπτύχθηκε αρχικά ως φάρμακο ειδικά κατά του νέου κοροναϊού. Το φάρμακο πριν από πολλά χρόνια -τόσο που το δίπλωμα ευρεσιτεχνίας του έχει ήδη λήξει- προσαρμόστηκε για τη θεραπεία της γρίπης (αυστηρά νέους ιούς, όχι εποχιακές ασθένειες) και δοκιμάστηκε έναντι των ιών Έμπολα και Ζίκα.

Ναι, Ρώσοι ερευνητές φαίνεται ότι κατάφεραν να πιάσουν το αποτέλεσμα της χρήσης του στη θεραπεία του COVID-19 - αλλά μέχρι στιγμής σε ένα μικρό δείγμα 60 ατόμων, δεν υπάρχουν λεπτομερείς πληροφορίες για τις μεθόδους επιλογής και σύνθεσης.

Φαίνεται λοιπόν ότι έχουμε χάπια. Και για να βεβαιωθείτε ότι αυτό είναι πραγματικά φάρμακο, θα πρέπει να περιμένετε λίγο ακόμα.

Κορωνοϊός. Αριθμός μολυσμένων:

243 093 598

στον κόσμο

8 131 164

στη Ρωσία Προβολή χάρτη